Društvo za fragilni X – BALKAN

Fragilni X

FMR1 gen

Fragile X Mental Retardation 1 (FMR1) gen koji se nalazi na dugom (q) kraku X hromozoma na poziciji 27.3, u svojoj strukturi sadrži 5–44 ponovaka citozin–guanin–guanin (CGG) tripleta. FMR1 gen je odgovoran za sintezu FMR1 proteina (FMRP) koji je prisutan u mnogim tkivima, uključujući tkivo mozga, testisa i ovarijuma. FMRP je selektivan, mRNK–vezujući protein koji reguliše translaciju stotine mRNK u odgovarajuće proteine koji su od značaja za normalno funkcionisanje ćelije. FMRP ima ulogu u embrionalnom razvoju mozga, što uključuje diferenciranje i migraciju neurona i glija ćelija. Pored toga, ovaj protein reguliše funkciju sinapsi kontrolišući odnos između ekscitatornih (glutamat) i inhibitornih (GABA) neurotransmitera, kao i presinaptičko oslobađanje ostalih neurotransmitera. U nedostatku FMRP, postoji deficit aktivnosti GABA–A receptora i pojačana aktivnost metabotropnih glutamatskih receptora 5 (mGluR5), što posledično dovodi do poremećene funkcije dopaminergičkih i holinergičkih puteva u centralnom nervom sistemu. Na nivou neurona, najznačajnija uloga FMRP ispoljava se na nivou dendrita. Pored nabrojanog, FMRP je od značaja za regulaciju endokanabinoidnog sistema i pravilno funkcionisanje jonskih kanala kao što su Na–zavisni K kanali, Ca–zavisni K kanali (specifično BK kanali) i N tip Ca kanala na nivou nervne ćelije.

Mutacije FMR1 gena

Mutacije FMR1 gena ispoljavaju se kao povećanje broja ponovaka CGG tripleta unutar gena. Broj ponovaka od 45 do 54 naziva se „siva zona” i klinički još uvek nije definisana.

Nepotpuna mutacija FMR1 gena (eng. premutation, PM) podrazumeva broj CGG ponovaka od 55 do 200.

Punom mutacijom (eng. full mutation, FM) nazivamo mutaciju FMR1 gena u kojoj je broj CGG tripleta veći od 200.

Važno je istaći da se patofiziologija nepotpunih i potpunih mutacija razlikuje, što dovodi do razvoja različite kliničke slike kod osoba sa ove dve vrste mutacija. Dok se potpuna mutacija ispoljava kao fragilni X sindrom od najranijeg detinjstva, nepotpune mutacije FMR1 gena ostaju neprepoznate najčešće do odraslog, odnosno starijeg životnog doba.

Fragilni X sindrom (FXS)

Fragilni X sindrom (FXS) je najčešći uzrok nasledne intelektualne zaostalosti sa prevalencom koja se procenjuje na 1: 5000 muškaraca i 1: 8000 žena. Posledica je pune mutacije FMR1 gena.

Uobičajene fizičke karakteristike FXS uključuju česte upale srednjeg uha, hiperekstenziju zglobova prstiju šake, izduženo lice, istaknute uši, visoko postavljeno nepce, smanjeni tonus mišića, epi–napade (koji se javljaju kod 16% pacijenata sa FXS–om) i uvećane testise koji se javljaju kod dečaka tokom puberteta. Simptomi su posebno izraženi kod osoba muškog pola koji gotovo uvek imaju umerenu do tešku intelektualnu zaostalost. Osobe ženskog pola imaju dva X hromozoma, te zbog kompenzatorne uloge zdravog X hromozoma osobe ženskog pola imaju slabije ispoljenu kliničku sliku.

Pored nabrojanog, osobe sa FXS ispoljavaju promene ponašanja kao što su: slab kontakt očima, prekomernu stidljivost, anksioznost, neuobičajene pokrete ruku, agresivnost prema sebi i drugima, deficit pažnje, hiperaktivnost, impulsivnost, poremećaje iz autističnog spektra i drugo.

Autizam i Fragilni X sindrom (FXS)

FXS je vodeći uzrok poremećaja iz autističnog spektra nastao mutacijom pojedinačnog gena (približno 60% osoba sa FXS ima istovremeno i poremećaj iz autističnog spektra).

Poremećaji povezani sa premutacijom (PM) FMR1 gena

U opštoj populaciji, stopa PM se je 1:130 — 1:250 kod osoba ženskog pola i 1:250 —1:810 kod osoba muškog pola, što je 10 puta više od stope FM. Interesantno je da je prevalencija PM najveća u Kolumbiji i Izraelu (kod jedne od 100 žena), a najniža u Japanu (kod jedne od 1674 žena). Kliničke manifestacije premutacije uključuju:

  1. Fragilni X tremor/ataksija sindrom
    (eng. Fragile–X–associated tremor/ataxia syndrome, FXTAS)

    FXTAS predstavlja neurodegenerativni poremećaj koji se javlja u kasnijoj životnoj dobi kod pojedinih nosioca PM (češće kod osoba muškog pola). Osnovne karakteristike FXTAS–a uključuju tremor, ataksiju, simptome slične Parkinsonizmu, gubitak kognitivnih funkcija i drugo.

  2. Primarna insuficijencija jajnika povezana sa fragilnim X
    (eng. Fragile–X–associated primary ovarian insufficiency, FXPOI)

    FXPOI je hronični poremećaj koji se karakteriše oligo/amenorejom koji nastaje pre 40. godine života. Oko 20% žena sa PM ima FXPOI.

  3. Neuropsihijatrijski poremećaji povezani sa fragilnim X
    (eng. Fragile–X–associated primary ovarian insufficiency FXAND)

    Neuropsihijatrijski poremećaji su najčešći problemi povezani sa premutacijom PM, a pogađaju oko 50% osoba koji su nosioci premutacije FMR1 gena. Neuropsihijatrijski poremećaji kod dece sa PM uključuju anksioznost, ADHD, poremećaje iz autističnog spektra i drugo. Kod odraslih koji su nosioci PM, anksioznost i depresija su najčešći problemi, mada su opsesivni kompulsivni poremećaj, ADHD i zloupotreba psihoaktivnih supstanci takođe česti. Ovi problemi su često povezani sa pojavom hroničnog umora, hroničnog bola, autoimunim poremećajima i problemima sa spavanjem.

Dijagnoza mutacije FMR1 gena

AmplideX® PCR/CE FMR1 test je in vitro dijagnostički test za upotrebu u kliničkim laboratorijama kojim se detektuju CGG ponovci u FMR1 genu. Koristi se kao pomoć u dijagnostici fragilnog X sindroma (FXS) i drugih poremećaja povezanih sa fragilnim X hromozomom (FXTAS I FXPOI). Ovim testom određuje se broj CGG ponovaka do 200 CGG tripleta i detektuju aleli veći od 200 CGG. Test se bazira na lančanoj reakciji polimeraze (Triplet Repeat Primed PCR) genomske DNK izolovane iz pune krvi ili bukalnih ćelija, za kojim sledi određivanje veličine fragmenata na validovanom genetskom analizatoru ili platformi za kapilarnu elektroforezu i konverzija veličine proizvoda u broj CGG ponovaka.